Το natalizumab (ΝΤΖ) είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των μορίων – προσκόλλησης και δεσμεύεται στην α4‑υπομονάδα των ανθρώπινων ιντεγκρινών, η οποία εκφράζεται δυναμικά στην επιφάνεια όλων των λευκοκυττάρων, με εξαίρεση τα ουδετερόφιλα. Συγκεκριμένα, δεσμεύεται στην α4β1 ιντεγκρίνη, αναστέλλοντας την αλληλεπίδραση με τον συγγενικό της υποδοχέα, το αγγειακό μόριο κυτταρικής προσκόλλησης-1 (VCAM‑1), τους συνδέτες της οστεοποντίνης και ένα εναλλακτικά συνδετικό πεδίο φιμπρονεκτίνης, που συνδέει το τμήμα‑1 (CS‑1). Το natalizumab αναστέλλει την αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το μόριο κυτταρικής προσκόλλησης βλεννογονική αντρεσίνη‑1 (MadCAM‑1). Η διακοπή αυτών των μοριακών αλληλεπιδράσεων εμποδίζει τη μετανάστευση των μονοπύρηνων λευκοκυττάρων μέσω του ενδοθηλίου στο φλεγμαίνοντα παρεγχυματικό ιστό. Ένας επιπρόσθετος μηχανισμός δράσης του natalizumab ενδέχεται να είναι η καταστολή των υπό εξέλιξη φλεγμονωδών αντιδράσεων σε νοσούντες ιστούς μέσω της αναστολής της αλληλεπίδρασης των λευκοκυττάρων α4‑εκφραστών με τους συνδέτες τους στον εξωκυττάριο χώρο και στα παρεγχυματικά κύτταρα. Υπ’ αυτήν την έννοια, το natalizumab ενδέχεται να δρα ως καταστολέας της φλεγμονώδους δράσης που υπάρχει στο σημείο της νόσου και να αναστέλλει περαιτέρω τη στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων στους φλεγμαίνοντες ιστούς1. Αποτέλεσμα αυτού του μηχανισμού δράσης είναι η αύξηση των Τ και Β κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων[2].
Το ΝΤΖ έχει διαφορική επίδραση στον αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ σε σύγκριση με το περιφερικό αίμα των ανθρώπων με ΣΚΠ. Το NTZ μειώνει σημαντικά την αναλογία CD4 (+) / CD8 (+) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σύγκριση με το περιφερικό αίμα, με αποτέλεσμα μειωμένη ανοσολογική παρακολούθηση εντός του ΚΝΣ[3,4]. Το ΚΝΣ δεν θεωρείται ότι είναι ο κύριος στόχος του SARS-CoV2, παρόλο που υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις από το ΚΝΣ σε σοβαρές περιπτώσεις ασθενών[5]. Πρόσφατες δημοσιεύσεις αναφέρουν ότι ο SARS-CoV2 μπορεί επίσης να χρησιμοποιεί τις ιντεγκρίνες ως κυτταρικούς υποδοχείς για την είσοδό του στο κύτταρο, υποδηλώνοντας ότι η χρήση του ΝΤΖ μπορεί να έχει και ευεργετική επίδραση σε περιπτώσεις λοίμωξης από τον SARS-CoV26,[7].
Γενικά η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με natalizumab είναι χαμηλή[8,9], με εξαίρεση μια ήπια αύξηση στις λοιμώξεις από HSV. Η κυρίαρχη ανησυχία με τη χρήση του, είναι η προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), που σχετίζεται με το JCV index, με τη διάρκεια θεραπείας και με την προγενέστερη χρήση ανοσοκατασταλτικών θεραπειών10. Στην πιλοτική μελέτη φάσης 3 με το natalizumab υπήρξε μια αύξηση έναντι του εικονικού φαρμάκου στην συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας11, ωστόσο αυτό δεν επιβεβαιώθηκε μεταγενέστερα από τις μελέτες σε συνθήκες πραγματικής ζωής[8,12].

• Από τα έως τώρα περιορισμένα δεδομένα από τα διάφορα μητρώα ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση και COVID-19[13-15], καθώς και από τα δημοσιευμένα περιστατικά[16,17] δεν προκύπτει αυξημένος κίνδυνος για σοβαρή νόσηση από λοίμωξη COVID-19 στους ανθρώπους που λαμβάνουν αγωγή με natalizumab και επομένως τόσο η έναρξη, όσο και η συνέχιση της αγωγής θεωρείται σχετικά ασφαλής.
• Ωστόσο η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον με ελάχιστους κινδύνους μόλυνσης από τον SARS-CoV2, και για τον λόγο αυτό η παρατεταμένη δοσολογία (EID) μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο έκθεσης του ανθρώπου με πολλαπλή σκλήρυνση που επισκέπτεται τα νοσοκομεία ή τα κέντρα πολλαπλής σκλήρυνσης για την έγχυση του natalizumab[19].

Το παρόν κείμενο έχει βασιστεί στη διεθνή βιβλιογραφία. Η επιλογή της νοσοτροποποιητικής αγωγής σε κάθε περίπτωση γίνεται από το θεράποντα Νευρολόγο.

Βιβλιογραφία

1. TYSABRI ΠΧΠ 04/2020
2. Koudriavtseva T, Sbardella E, Trento E, Bordignon V, D’Agosto G, Cordiali-Fei P. Long-term follow-up of peripheral lymphocyte subsets in a cohort of multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Clin Exp Immunol. 176:320-326 (2014)
3. Phillips JT, Arendt G, Hemmer B, Monson NL, Racke MK. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol, 59, 743-47 (2006)
4. Stuve O, Bar-Or A, et al. Altered CD4+/CD8+ T-cell ratios in cerebrospinal fluid of natalizumab-treated patients with multiple sclerosis. Ach Neurol, 63, 1383-7 (2006)
5. Paniz- Mondolfi, A. et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS- CoV-2). J. Med. Virol. 92, 699–702 (2020)
6. Sigrist, C. J., Bridge, A. & Le Mercier, P. A potential role for integrins in host cell entry by SARS- CoV-2. Antivir. Res. 177, 104759 (2020)
7. Tresoldi, I., Sangiuolo, C. F., Manzari, V. & Modesti, A. SARS- COV-2 and infectivity: possible increase in infectivity associated to integrin motif expression. J. Med. Virol. 177, 104759 (2020)
8. Luna, G. et al. Infection risks among patients with multiple sclerosis treated with fingolimod, natalizumab, rituximab, and injectable therapies. JAMA Neurol. 77,184–191 (2020)
9. Butzkueven, H. et al. Long- term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real- world data from the Tysabri Observational Program (TOP). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 91, 660-668 (2020)
10. Schwab, N., Schneider- Hohendorf, T., Melzer, N.,Cutter, G. & Wiendl, H. Natalizumab- associated PML: challenges with incidence, resulting risk, and risk stratification. Neurology 88, 1197–1205 (2017)
11. Polman, C. H. et al. A randomized, placebo- controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 354, 899–910 (2006)
12. Foley, J. et al. The 5-year Tysabri Global Observational Program in Safety (TYGRIS) study confirms the longterm safety profile of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Multiple Scler. Relat. Disord. 39, 101863 (2019)
13. Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, Carmisciano L, Cordioli C, Moiola L, Radaelli M, Immovilli P, Capobianco M, Trojano M, Zaratin P, Tedeschi G, Com G, Battaglia MA, Patti F, Salvetti M and Group, Musc-19 Study, Disease Modifying Therapies and COVID-19 Severity in Multiple Sclerosis (6/15/2020). Available at http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3631244
14. Dalla Costa G, Leocani L, Montalban X, Guerrero AI, Sørensen PS, Magyari M, Dobson RJB, Cummins N, Narayan VA, Hotopf M, Comi G; RADAR-CNS consortium. Real-time assessment of COVID-19 prevalence among multiple sclerosis patients: a multicenter European study. Neurol Sci. 2020 Jul;41(7):1647-1650. doi: 10.1007/s10072-020-04519-x. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32617741; PMCID: PMC7331489.
15. COViMS Registry. The COViMS Database Public Data Update. www.COViMS.org. Access 11/15/20
16. Clara Aguirrea, Virginia Meca-Lallanaa, Ana Barrios-Blandinob, Beatriz del Rioa, Jose Vivancos. Covid-19 in a patient with multiple sclerosis treated with natalizumab: May the blockade of integrins have a protective role? Multiple Sclerosis and Related Disorders 44 (2020) 102250
17. Giovanna Borriello, Antonio Ianniello. COVID-19 occurring during Natalizumab treatment: a case report in a patient with extended interval dosing approach. Multiple Sclerosis and Related Disorders 41 (2020) 102165
18. Kathryn Rimmer , et al. Fatal COVID-19 in an MS patient on natalizumab: A case report. Multiple Sclerosis Journal—Experimental, Translational and Clinical July–September 2020, 1–4 DOI: 10.1177/2055217320942931
19. ABN_Guidance_on_DMTs_for_MS_and_COVID19_05_Nov_2020.pdf https:// /www.theabn.org/page/abnguidelines